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リラグルチド（1日1回投与のGLP-1アナログ）が
糖尿病の進行を抑制する可能性が示される


2006年9月29日
PRESS-06-22
（デンマーク現地時間：2006年9月14日発表）

リラグルチドは2型糖尿病患者のインスリン分泌を増加させ、血糖コントロールを改善するとともに、患者の膵細胞のインスリン分泌能も改善する1という第2相試験のデータが欧州糖尿病学会（EASD）で9月14日、発表されました。リラグルチドはノボ ノルディスク ファーマ株式会社（略称：NNPL、社長：クラウス アイラセン、本社：東京都千代田区）の親会社であり、糖尿病領域における世界のリーディングカンパニーであるノボ ノルディスク社（略称：NNA/S、社長：ラース レビアン ソレンセン/ Lars Rebien Sørensen、本社：デンマーク）が開発している糖尿病治療薬で、1日1回投与のGLP-1アナログです。

14週間にわたる大規模二重盲検プラセボ比較無作為化試験2の一環として行われたこの試験で、リラグルチドがb細胞の最大インスリン分泌能を引き上げることが明確に示されました。さらに、2型糖尿病患者では第1相インスリン分泌が低下しますが、リラグルチドはこの分泌も増加させました。

主な試験では過去2～3ヵ月間の各患者の血糖コントロールの指標であるHbA1c値を主要エンドポイントとしており、リラグルチドはこの値を低下させることが明らかになりました。また、最高用量でリラグルチドの投与を受けた群では、プラセボ投与群に比べ14週間の試験の終了時までに体重が有意に低下しました。

「リラグルチドの単独投与により、重大な低血糖のリスクも軽微な低血糖のリスクも伴わずに血糖コントロールが有意に改善され、忍容性が十分であり、体重が有意に減少し、体内でのインスリン分泌能を改善する手段となり得るという試験結果に、大きな期待を持っています」と、デンマーク、ゲントフテ大学病院のティナ ビルスボール医師は話しています。

また、パナム研究所のイェンス ユール ホルスト博士は「GLP-1による糖尿病治療は、現時点の治療法に代わるきわめて興味深い方法です。なかでも最大の期待は、GLP-1による治療には、特に細胞への作用によって、現時点の治療では回避できない糖尿病の進行を止める可能性があるという点にあります」と話しています。

本試験について
この大規模試験は、食事療法または1種類の経口糖尿病薬による治療を受けていた2型糖尿病患者165例を対象として14週にわたって実施された、二重盲検プラセボ比較無作為化試験です。経口糖尿病薬治療を受けた経験がある被験者については4週間の洗い出し期間を設けました。被験者はリラグルチドを1日1回投与する群（0.65 mg、1.25 mg、1.9 mg）とプラセボ群とに無作為に割り付けられました。

リラグルチド単独療法で血糖コントロールの改善が得られました。すべてのリラグルチド投与群で主要エンドポイントであるHbA1cがプラセボ群に比べ有意に低下しました（p＜0.0001）。最大用量群ではHbA1cがプラセボ群に比べ1.74％低下しました。HbA1c値が7％未満となった患者の割合は、リラグルチド投与群で43～50％、プラセボ投与群で8％でした。この血糖コントロールの改善は、重大または軽微な低血糖エピソードを伴うことなく得られました。さらに、リラグルチドを投与した患者では体重が減少し、14週後の体重減少はプラセボ群の1.2 kgに対し最大用量群では約3 kgでした。

すべての用量群でリラグルチドは良好な忍容性を示し、主な有害事象は消化管に関連するものでした。最も多く見られた有害事象は悪心（高用量群の被験者の10％で生じた）および下痢でしたが、いずれの消化管事象についても時間経過と共に発現頻度は低下しました。

この14週間の試験の一環として、b細胞機能のパラメーターを評価するサブスタディーも行われました。ベースライン時と14週後に、第1相インスリン分泌とb細胞最大インスリン分泌能に関する標準検査を行いました。このサブスタディーに参加した被験者39例のうち28例が14週の投与を完了しました。最大用量群（1.9 mg）と2番目に高い用量群（1.25 mg）ではプラセボ群と比較してb 細胞機能の有意な上昇が見られ（それぞれ97％、114％の上昇）（両群についてp＜0.05）、第1相インスリン分泌はそれぞれ107％と124％の増加を示した（p＜0.05）。

また、このサブスタディー3では、すべてのリラグルチド投与群（0.65 mg、1.25 mg、1.90 mg）で心血管リスクのマーカー値の改善が認められました。さらに、すべてのリラグルチド投与群で収縮期圧が有意に低下し（プラセボ群と比べ5.21～7.91 mmHgの低下、p＜0.05）、トリグリセリドの有意な低下（プラセボ群と比較して、リラグルチド0.65 mg群では19％の低下、p＝0.03、リラグルチド1.90 mg群では22％の低下、p＝0.01）、PAI-1（血栓リスクのマーカー）の有意な低下（プラセボ群と比較して、リラグルチド1.25 mg群で29％の低下、p＝0.02、リラグルチド1.90 mg群で25％の低下、p＝0.05）、BNP（心疾患または血管疾患リスクのマーカー）の有意な低下（プラセボ群と比較して、リラグルチド1.25 mg群で30％の低下、p＝0.05、リラグルチド1.90 mg群で38％の低下、p＝0.01）が認められました。これらの所見から、リラグルチドによる治療は血糖値の改善だけでなく、心臓のリスク因子に対しても有用な作用を及ぼし得ると思われます。ただし、この作用を確認するにはさらに試験が必要です。

インスリンについて
インスリンは血流から体の細胞へのブドウ糖の移動を補助し、細胞に重要なエネルギー源を提供して血糖が危険なレベルにまで上昇するのを防ぐホルモンであり、膵臓のb細胞にはこのインスリンを産生する役割があります。最も多い型の糖尿病である2型糖尿病患者では、十分なインスリンが産生されないかインスリンに対する体細胞の感度が低くなっています。初期は食事療法、運動および減量により血糖値をコントロールできますが、b細胞機能が次第に低下すると、インスリン分泌を促進させるかインスリン感受性を高める経口糖尿病薬を1種類または複数用いた治療が必要になります。細胞の機能がさらに低下すると、経口糖尿病薬による治療が無効となり、インスリン治療が必要になります。

インスリンや一部の経口糖尿病薬には、血糖値が下がり過ぎる（低血糖）という別の危険を伴う問題がありますが、リラグルチドは血糖値が高くなり過ぎた場合にのみ血糖値を低下させるように働き4、5、低血糖のリスクが低いことが試験で示されています6、7。さらに、リラグルチドは細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）を抑えて細胞の量を増大させることが動物モデルで示されています8、9、10、11、12 。

リラグルチドについて
グルカゴン様ペプチド1（GLP-1）は自然に産生されるホルモンですが、体内で急速に分解されるため2型糖尿病の治療薬としては実用的ではありません。リラグルチドはこのホルモンを長時間作用するように修飾した類似物質で、現在第3相臨床試験（LEAD試験）が行われています13。食物を摂取するとGLP-1が消化管から放出されます。血糖値が高くなり過ぎると、GLP-1が膵臓からのインスリンの放出を促し14、肝臓でのブドウ糖合成を促進するホルモンであるグルカゴンの分泌を低下させます15。GLP-1は血糖値に依存して、つまり血糖値が高くなり過ぎた場合にのみインスリン分泌を促します。この特性のため低血糖のリスクが低くなることが、GLP-1の静脈内投与または皮下投与を行った多くの試験で確認されています16、17、18、19、20、21 。

今日までに行われた試験で、リラグルチドの単独投与およびメトフォルミンとの併用投与により血糖コントロールが有意に改善されることが示されています22、23、24、25。臨床試験から、リラグルチドについて以下の所見が得られています。

  • 血糖に依存して作用する。すなわち、血糖値が正常値を超えたときにのみインスリン分泌を促進し、グルカゴン分泌を抑制する26、27 。
  • 低血糖のリスクが低い28、29 。
  • b細胞機能のマーカーを改善する30、31 。
  • 体重を増加させない32 。
  • 軽度から中等度で一過性の消化管副作用が見られる33、34 。
  • 1日1回投与に適している。

1 Vilsboell T, Brock B, Perrild H, et al. 14 weeks of liraglutide therapy in subjects with T2DM significantly improves 1st phase insulin secretion and maximal beta-cell secretory capacity. Late-breaking oral presentation (abstract 750195)at:66th annual meeting of the American Diabetes Association, Washington, DC, 9–13 June 2006.

2 Vilsboell T, Zdravkovic M, Le-Thi T, et al. Liraglutide significantly improves glycemic control, and lowers body weight without risk of either major or minor hypoglycemic episodes in subjects with type 2 diabetes. Oral presentation (abstract # 115-OR) at: 66th annual meeting of the American Diabetes Association, Washington, DC, 9–13 June 2006.

3 Courrèges J-P et al. Liraglutide treatment, blood pressure and biomarkers of cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes: 14 weeks monotherapy study. EASD 2006 (Oral presentation).

4 Degn KB, Juhl CB, Sturis J, Jakobsen G, Brock B, Chandramouli V, Rungby J, Landau BR, Schmitz O. One week's treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha- and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004 May; 53(5):1187–94.

5 Chang AM, Jakobsen G, Sturis J, Smith MJ, Bloem CJ, Galecki A, Halter JB. The GLP-1 derivative NN2211 restores beta-cell sensitivity to glucose in type 2 diabetic patients after a single dose. Diabetes 2003; 52:1786–1791.

6 Matthews S et al. A long-acting GLP-1 derivative, NN2211: its use in the treatment of type 2 diabetes. Poster 678. Presented at: European Association for the Study of Diabetes annual meeting, Budapest, Hungary, September 2002.

7 Saad et al. The effect of NN2211, a long-acting GLP-1 derivative, on glycemic control and body weight in obese patients with Type 2 diabetes. Diabetologia 2002; 45(Suppl 2)A44. Presented at: European Association for the Study of Diabetes annual meeting, Budapest, Hungary, September 2002.

8 Sturis J, Gotfredsen CF, Rømer J, Rolin B, Ribel U, Brand CL, et al. GLP-1 derivative liraglutide in rats with beta-cell deficiencies influence of metabolic state on beta-cell mass dynamics. Br J Pharmacol 2003; 140:123–132.

9 Rolin B, Larsen MO, Gotfredsen CF, Deacon CF, Carr RD, Wilken M, Knudsen LB. The long-acting GLP-1 derivative, NN2211, ameliorates glycemia and increases ß-cell mass in diabetic mice. Am J Physiol Endocrin Metab 2002; 283:E745–E752.

10 Bregenholt S et al. The GLP-1 analogue, NN2211, inhibits free fatty acid-induced apoptosis in primary rat b-cells. Diabetologia 2001; 44(S1):A19.

11 Bregenholt S et al. The GLP-1 derivative NN2211 inhibits cytokine-induced apoptosis in primary rat b-cells. Diabetes 2001; 50(S2):A31.

12 Bregenholt S, Moldrup A, Blume N, Karlsen AE, Nissen Friedrichsen B, Tornhave D, Knudsen LB, Petersen JS. The long-acting glucagon-like peptide-1 analogue, liraglutide, inhibits beta-cell apoptosis in vitro. Biochem Biophys Res Commun 2005 May 6; 330(2):577–84.

13 Knudsen LB, et al. GLP-1 derivatives as novel compounds for the treatment of type 2 diabetes: selection of NN2211 for clinical development. Drugs of the Future 2001; 26(7):677–685.

14 Vilsbøll et al. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese Type II diabetic patients. Diabetologia 2002; 45:1111–1119.

15 Degn KB, Juhl CB, Sturis J, Jakobsen G, Brock B, Chandramouli V, Rungby J, Landau BR, Schmitz O. One week's treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha- and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004 May; 53(5):1187–94.

16 Rachman J et al. Near-normalisation of diurnal glucose concentrations by continuous administration of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM. Diabetologia 1997 Feb; 40(2):205–11. 

17  Toft-Nielsen MB et al. Determinants of the effectiveness of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2001 Aug; 86(8):3853–60.   

18 Zander M et al. Additive effects of glucagon-like peptide 1 and pioglitazone in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004 Aug; 27(8):1910–4. 

19 Zander M et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study. Lancet 2002 Mar 9; 359(9309):824–30.   

20 Zander M et al. Additive glucose-lowering effects of glucagon-like peptide-1 and metformin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2001 Apr; 24(4):720–5.

21 Meneilly GS et al. Effects of 3 months of continuous subcutaneous administration of glucagon-like peptide 1 in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2003 Oct; 26(10):2835–41. 

22 Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, An B, Santiago O; Liraglutide Dose-Response Study Group. Effects of liraglutide (NN2211), a long-acting GLP-1 analogue, on glycemic control and bodyweight in subjects with Type 2 diabetes. Diabet Med 2005 Aug; 22(8):1016–23.

23 Harder H, Nielsen L, Tu DT, Astrup A. The effect of liraglutide, a long-acting glucagon-like peptide 1 derivative, on glycemic control, body composition, and 24-h energy expenditure in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004 Aug; 27(8):1915–21.

24 Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, Jakobsen G, Matthews DR; NN2211-1310 International Study Group. Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analogue liraglutide (NN2211): a 12-week, double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Care 2004 Jun; 27(6):1335–42.

25 Degn KB, Juhl CB, Sturis J, Jakobsen G, Brock B, Chandramouli V, Rungby J, Landau BR, Schmitz O. One week's treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha- and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004 May; 53(5):1187–94.

26 Degn KB, Juhl CB, Sturis J, Jakobsen G, Brock B, Chandramouli V, Rungby J, Landau BR, Schmitz O. One week's treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha- and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004 May; 53(5):1187–94.

27 Chang AM, Jakobsen G, Sturis J, Smith MJ, Bloem CJ, Galecki A, Halter JB. The GLP-1 derivative NN2211 restores beta-cell sensitivity to glucose in type 2 diabetic patients after a single dose. Diabetes 2003; 52:1786–1791.

28 Matthews S et al. A long-acting GLP-1 derivative, NN2211: its use in the treatment of type 2 diabetes. Poster 678. Presented at: European Association for the Study of Diabetes annual meeting, Budapest, Hungary, September 2002.

29 Saad et al. The effect of NN2211, a long-acting GLP-1 derivative, on glycemic control and body weight in obese patients with Type 2 diabetes. Diabetologia 2002; 45(Suppl 2)A44. Presented at: European Association for the Study of Diabetes annual meeting, Budapest, Hungary, September 2002.

30 Degn KB, Juhl CB, Sturis J, Jakobsen G, Brock B, Chandramouli V, Rungby J, Landau BR, Schmitz O. One week's treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 derivative liraglutide (NN2211) markedly improves 24-h glycemia and alpha- and beta-cell function and reduces endogenous glucose release in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004 May; 53(5):1187–94.

31 Chang AM, Jakobsen G, Sturis J, Smith MJ, Bloem CJ, Galecki A, Halter JB. The GLP-1 derivative NN2211 restores beta-cell sensitivity to glucose in type 2 diabetic patients after a single dose. Diabetes 2003; 52:1786–1791.

32 Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J, Jakobsen G, Matthews DR; NN2211-1310 International Study Group. Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2 diabetes after once-daily treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 analogue liraglutide (NN2211): a 12-week, double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Care 2004 Jun; 27(6):1335–42.

33 Ibid

34 Feinglos MN, Saad MF, Pi-Sunyer FX, An B, Santiago O; Liraglutide Dose-Response Study Group. Effects of liraglutide (NN2211), a long-acting GLP-1 analogue, on glycemic control and bodyweight in subjects with Type 2 diabetes. Diabetes Med 2005 Aug; 22(8):1016–23.

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